RESUMEN
Revisión sobre las sustancias neurotróficas como
terapéutica en la retinosis pigmentaria, una de las distrofias retinianas más
estudiadas. Es una enfermedad crónica no transmisible, con gran heterogeneidad
clínica y genética, la cual se caracteriza por la pérdida progresiva de los
fotorreceptores, lo que conduce a la ceguera. Recién se han publicado trabajos
científicos sobre nuevas sustancias que pueden tener efecto neuroprotector,
angiogénico y mitogénico, sobre el sistema nervioso, específicamente en los elementos
celulares de la retina.
Estas sustancias neurotróficas sugieren una
alternativa terapéutica, a corto plazo, en las enfermedades neurodegenerativas
de la retina, con gran éxito y recuperación de la función visual de las células
que no han muerto, mediante la modulación del proceso de apoptosis en modelos
animales con retinosis pigmentaria. Se espera que en un futuro se utilicen en
combinación con otras técnicas de mayor alcance, como por ejemplo la terapia
génica.
INTRODUCCIÓN
En los últimos 5 años se han publicado trabajos
científicos sobre nuevas sustancias que inhiben la apoptosis en modelos
animales con RP, con gran éxito y recuperación de la función visual de las
células que no han muerto.
La primera indicación de que esto puede ser
viable fue la inyección del factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF)
intraocular en modelos de ratas de RP, resultando en una supervivencia de los
fotorreceptores por un tiempo más prolongado.
El factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), factor de crecimiento nervioso (NGF) y neurotrofin 4/5 (NT 4/5), por
tener una influencia relativamente específica en el tejido neural, son
igualmente atractivos. Otro importante factor neurotrófico es el factor
neurotrófico ciliar (CNTF) el cual está estrechamente relacionado con la
interleuquina 6.
Existe un incremento de trabajos experimentales
que ilustran el valor potencial de estos factores en el tratamiento de diversas
afectaciones de la retina.
Se ha reportado que el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) es el mayor factor angiogénico del omentum majus, y
es producido también por el tejido adiposo. Una sobreexpresión de VEGF en la
retina es suficiente para causar neovascularización intrarretinal y subretinal.
Mientras que la inhibición de la expresión o actividad del VEGF inhibe la
neovascularización retinal.
El efecto de las diferentes familias de factores
tróficos sobre la supervivencia de los bastones en cultivo de órganos de
ratones rd (homocigóticos para la subunidad de la fofodiesterasa mutada)
demostró que la degeneración de los fotorreceptores no fue bloqueada por CNTF,
BDNF, FGF2, GDNF, individualmente. Sin embargo, la combinación de estos
demuestra que su interacción sinergética promueve la supervivencia de los
fotorreceptores.
Inyecciones subretinales de GDNF en modelos de
animales de degeneración retinal hereditaria, similar a la mayoría de las
formas de RP, demuestran un rescate de fotorreceptores.
CONCLUSIONES
El uso de las sustancias neurotróficas en el
tratamiento de las degeneraciones retinales, tiene la ventaja de que pueden ser
efectivas en enfermedades con mutación genética desconocida. La eficacia de
estas sustancias depende de su permanencia durante grandes períodos de tiempo
en la retina, solamente alrededor de 1 mes en animales; sin embargo puede ser
mucho más largo en humanos.
Inyecciones repetidas mensualmente pudieran
representar dificultades ergonómicas e inevitablemente estar acompañadas por
riesgos como el desprendimiento de la retina y endostalmitis. Sistemas
biológicos y bioquímicos, de liberación lenta, están siendo desarrollados y
pueden vencer este problema.
En el corto tiempo de 5-10 años es posible que
el uso de los factores tróficos sea la terapia más prometedora, aunque no es la
mejor solución a largo plazo. Recién se han abierto varias vías para el
tratamiento de la RP, entre las que se encuentran: el transplante de células
sanas, el uso de las células madres y la terapia génica.
Un trasplante de células sanas en la RP no sería
efectivo, porque las células nuevas sufrirían la apoptosis debido a las células
enfermas que se mantienen en la retina. Sin embargo, los tratamientos antes
citados abren expectativas a más largo plazo al trasplante de células sanas en
individuos. Una vez controlada la apoptosis de las células es posible
trasplantar células sanas sin riesgo a que estas sufran apoptosis.
El transplante puede ser útil para preservar la
visión central mientras que el implante retinal artificial está dirigido al
mantenimiento del campo visual.
Aun cuando el implante de células madres fuera
exitoso, las alteraciones de las células enfermas afectarían a las nuevas
desarrolladas. Sin embargo, en un futuro, a largo plazo podrían tener
aplicación si existiera un control de la muerte celular con las sustancias
encargadas de la supervivencia.
En relación con la terapia génica se puede
plantear que aunque es la esperanza futura, aún falta mucho por hacer en este
campo. La corrección de la mutación en etapas tempranas podría evitar la
alteración y la apoptosis. La dificultad es que la cantidad de mutaciones y
genes implicados son innumerables, por lo que se requieren múltiples terapias
génicas para el tratamiento de la RP.
Por estas razones; además de que no son bien
conocidos los mecanismos de acción de las mutaciones que inducen la RP, la terapia
génica apunta a largo plazo. Se propone la combinación de terapia génica y
factores neurotróficos al reintroducir células hospederas modificadas
genéticamente que sean capaces de liberar factores neurotróficos.
