Los estudios de modelos de retinosis pigmentaria
(RP) animal han revelado una serie de afecciones patológicas comunes: estrés
oxidativo, plegamiento anómalo de la proteína, citotoxicidad de los retinoides,
toxicidad del hierro y fototransducción anómala.
Un trabajo reciente demostró que otro factor
importante de estrés celular prevalente en un amplio espectro de modelos de
retinosis pigmentaria (RP) murinos es la capacidad insuficiente del sistema
ubiquitina-proteosoma para procesar proteínas mal plegadas o mal dirigidas en
las células afectadas.
Además, se demostró que la gravedad de la
degeneración retiniana de los fotorreceptores se correlaciona con el grado de
producción de proteínas mal plegadas. Posteriormente se ha encontrado una
afección similar en el modelo de ratón del síndrome de Bardet-Biedl, un trastorno
que afecta a los fotorreceptores entre otras células ciliadas.
Por el contrario, la manipulación genética que
reduce la capacidad proteolítica de los proteosomas provocó una patología
similar a la retinosis pigmentaria (RP) en retinas por lo demás normales.
El objetivo del presente estudio fue determinar si
la supervivencia de los fotorreceptores degenerados podría ser respaldada por
el aumento de la capacidad proteolítica de sus proteasomas. Nuestro objetivo
fue aumentar la actividad del proteosoma en estas células utilizando dos
estrategias genéticas independientes y se encontró que el efecto más potente se
logró al sobreexpresar la subunidad PA28α del casquete del proteasoma 11S.
También se demostró que el mecanismo subyacente se
basa principalmente en la estimulación de la degradación proteica independiente
de la ubiquitina. La reproducción de ratones que sobreexpresan PA28α con dos
modelos de ratón de degeneración de fotorreceptores da como resultado un
retraso en la progresión de la enfermedad.
Se observa una preservación particularmente
llamativa de los fotorreceptores en el ratón que lleva una copia de la mutación
P23H en el gen de la rodopsina, que se encuentra con frecuencia en los
pacientes con retinosis pigmentaria (RP) norteamericanos.
En ratones, activar la degradación de proteínas
dañadas o innecesarias reduce la degeneración de las células de la retina, y
retrasa el avance de las degeneraciones retinianas.
Fuentes:
